Opioid modulation of cytostatic effectiveness in glioblastoma cells

Abstract

Representing over 15% of brain tumors, Glioblastoma multiforme (GBM) - simply known as glioblastoma or glioma, is the most destructive form of brain cancer. Symptoms of glioblastoma onset are non-specific and may manifest as headaches, personality changes, nausea, and may later develop symptoms similar to those of a stroke. Although what exactly causes this cancer in most cases is unclear, some risk factors comprise of genetic disorders - neurofibromatosis and Li–Fraumeni syndrome and previous radiation therapy. They have the capacity to develop either from normal brain cells or from an existing low-grade astrocytoma. Once detected, this disease is almost inevitable. Treatment usually involves surgical removal of the tumor, followed by chemotherapy with temozolamide (TMZ) and radiation therapy. Reduced swelling and lowered symptoms might be achieved by incorporating high dose steroids. Along with a variety of cytostatics used in treatment of tumors, an opioid analgesic (usually morphine) is also used. There has been increasing interests in the modulatory effects of opioid possessed over the standard chemotherapeutic agents and a lot of research focuses on the opioid cell signaling mechanisms in treating GBM. The experiments were aimed to test the response of two human glioblastoma cell lines- U87MG and LN-18 to treatment with cytostatics and opioids- alone and in combination- in order to study and understand the opioid mediated modulation of cytostatic effectiveness in treating GBM. MTT cell viability assays were used to determine and study the changes in cell survival over a constant period of time for the given working concentration of the respective drugs with which the cells were treated. The cells were subjected to co-treatment with opioid methadone and different cytostatics. The main scope was to identify how the selective drug can directly translate into suppression of tumor growth and the role of opioid mediated modulation in increasing the drug’s effectiveness so as to provide an understanding of cell-signaling mechanisms underlying the treatment of glioma.

Glioblastoma, dar vadinama Glioblastoma multiforme (GBM), yra agresyviausia vėžio forma, kuri prasideda smegenyse. Iš pradžių Glioblastomos požymiai ir simptomai yra nespecifiniai ir gali pasireikšti kaip galvos skausmas, asmenybės pokyčiai, pykinimas ir panašūs į insulto simptomai. Nors daugelio atvejų priežastis neaiški, kai kurie rizikos veiksniai yra genetiniai sutrikimai, tokie kaip neurofibromatozė ir Li – Fraumeni sindromas, ir ankstesnė spindulinė terapija. Glioblastomos sudaro 15% smegenų navikų. Jie gali prasidėti nuo įprastų smegenų ląstelių arba atsirasti iš esamos žemos kokybės astrocitomos. Nėra aiškaus būdo užkirsti kelią ligai. Paprastai gydymas apima operaciją, po kurios naudojama chemoterapija ir radioterapija. Vaistinis preparatas Temozolamidas dažnai vartojamas kaip chemoterapijos dalis. Dideli dozės steroidai gali padėti sumažinti patinimą ir sumažinti simptomus. Kartu su įvairiais citostatikais, naudojamais gydant navikus, taip pat naudojamas opioidinis analgetikas (paprastai morfinas). Didėja domėjimasis opioidų, turinčių daugiau nei standartinių chemoterapinių medžiagų, moduliavimo poveikiu, ir daugelis tyrimų orientuojasi į opioidinių ląstelių signalizacijos mechanizmus gydant GBM. Eksperimentais buvo siekiama patikrinti dviejų žmogaus glioblastomos ląstelių linijų - U87MG ir LN18 - atsaką į gydymą citostatikais ir opioidais, siekiant ištirti ir suprasti opioidų sukeliamą citostatinio efektyvumo moduliavimą gydant GBM. MTT ląstelių gyvybingumo tyrimai buvo atlikti siekiant nustatyti ir ištirti ląstelių išgyvenamumo pokyčius pastoviu laikotarpiu tam tikrų atitinkamų vaistų, su kuriomis buvo apdorotos ląstelės, darbo 5 koncentracijai. Ląstelės buvo gydomos kartu su opioidiniu metadonu ir skirtingais citostatikais. Pagrindinė sritis buvo nustatyti, kaip selektyvus vaistas gali tiesiogiai slopinti naviko augimą ir opioidų sukeltos moduliacijos vaidmenį didinant vaisto veiksmingumą, kad būtų galima suprasti ląstelių signalizacijos mechanizmus, kurie yra Gliomos gydymo pagrindas.